2010年二月, 臨床腫瘤醫學期刊（Journal of Clinical Oncology）所發表的一篇有關更年期婦女荷爾蒙療法（Hormone therapy；以下簡稱HT）的安全性論文[1]指出：長期（10 年以上）使用HT（併用雌激素與合成黃體素之配方）會增加罹患肺癌的風險, 且使用愈久風險愈高。這個結論, 加深民眾對於荷爾蒙療法的恐懼, 也讓許多一線照護婦女健康的醫師, 再度無所適從。
荷爾蒙真的可能和肺癌有關嗎? 這個論戰, 其實並非空穴來風。自多年前開始, 流行病學研究即已發現肺癌的型態、危險因子、對治療的反應等多種面向在性別上的差異[2]，譬如：同樣程度的吸菸者中，女性比男性罹患肺癌的風險更高；亦有研究發現，同樣罹患肺癌，女性患者比男性患者的存活率差。而分子層面的研究，亦看到了有些非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma）上，有雌激素受器(Estrogen Receptor)的表現, 但有無表現雌激素受器、或表現何種型態的雌激素受器(ER-α或是ER-β), 所對應的預後各是何如, 不同研究得到的結果仍不一致[2, 3]。
臨床腫瘤醫學期刊（Journal of Clinical Oncology）所發表的這篇世代型研究(Cohort study), 其實只是眾多探討HT與肺癌關係中的一篇。證據力相似的其他觀察型研究, 有些也顯示HT會增加肺癌的風險, 但有些證據卻認為HT不會增加罹患肺癌的機率, 甚至有些研究結果發現HT會降低罹患肺癌的風險；而這些研究對於接受不同時間長度HT或抽菸者和非抽菸者，所罹患肺癌機率的分層分析, 結論也多所歧異。[2-7] 這些文獻, 多為西方人的數據。搜尋亞洲人的相關研究中，有篇針對四萬多名非吸菸日本婦女所進行的世代(Cohort)追蹤研究，結果顯示：非自然停經且使用HT的更年期女性所罹患肺癌的風險, 是自然停經且無使用HT的更年期女性的2.4倍(Relative Risk 2.4, 95%信賴區間1.07-5.40)[8]。然而, 由台大內科楊畔池教授所領軍的台灣本土病例對照型研究(Case-control study), 卻顯示更年期婦女使用HT者, 各種細胞型態的肺癌風險皆下降[9]。由過去的流病研究得知: 台灣的肺癌患者在性別結構上,女比男之比率較世界之平均值高, 而婦女患者中吸菸者遠比他國為低, 且臨床病理表徵也與西方人不同, 但機轉尚未明確。因此, 他國的研究結論並不能移植應用於本國的狀況。在台灣的此篇研究報告中探討到: 荷爾蒙療法可能是藉由與香菸中的致癌物polycyclic aromatic hydrocarbons競爭雌激素受器, 而達到減緩肺部癌化的功效； 不過, 台灣婦女肺癌患者中吸煙者不到一成, 所以此理論無法解釋全貌。對台灣婦女肺癌而言, 較嚴重的其實是二手菸的問題, 而在此篇研究數據中顯示, 無論有無曝觸二手菸, 更年期荷爾蒙療法之於肺癌都有保護的效果。烹飪所產生的油煙, 則是另外一個肺癌的危險因子, 此篇研究中發現, 荷爾蒙療法會減低有此曝觸史的婦女之肺癌風險, 但其確切關連性尚須進一步研究來佐證。此外, 因為在女性肺癌患者中, 似乎家族中較易有其他生殖系統或乳房之癌症患者; 反之, 家族中有生殖系統或乳房癌症患者, 肺癌的機率也會提高。是以, 此研究針對此點進行次分析(subgroup analysis), 發現荷爾蒙療法對於這些有癌症家族史的停經婦女, 有降低肺癌的趨勢(Odds Ratio=0.58), 但由於樣本數太小, 因此尚無法妄下定論。雖然此篇研究讓我們對於荷爾蒙療法稍可放下擔心, 但因為病例對照型研究(Case-control study)有其先天限制(如採樣偏誤或回憶偏誤), 對於荷爾蒙的劑量、類型、確切用藥期間也沒有詳細探討, 又, 此研究的初始設計目的並非為了觀察荷爾蒙療法與肺癌之關係。我們期待更完整的本土設計, 來解決本土婦女對於荷爾蒙療法的疑慮。
將WHI所進行的隨機對照型研究(Randomized Controlled Trial, 簡稱RCT)得到的資料, 針對肺癌重新分析的結果顯示：HT雖不會提高罹患肺癌的機率, 但在非小細胞肺癌(NSCLC)患者中, 接受併用雌激素與合成黃體素之配方者, 死亡數比沒有接受HT的族群多；至於因為已切除子宮而只服用雌激素者，則和對照組沒有差別。[10, 11] 隨後, 更年期醫學期刊(Climacteric)針對這樣的數據做了解讀上的提醒：年齡和使用HT的時間長短也在肺癌風險中占了重要的角色—只有在接受雌激素併用合成黃體素之配方五到十年後, 風險才開始變明顯；且50到59歲接受雌激素併用合成黃體素之配方者, 風險並無提高。[12] 而發表在Maturita、網羅九篇Case-control study、四篇Cohort study、三篇RCT所進行的一項多研究分析(meta-analysis), 則發現在各篇研究中，因為切除子宮而只接受雌激素療法的更年期婦女, 肺癌風險反而降低。[13]
結語
關於肺癌與HT關係的研究, 結論紛紛擾擾, 眾說紛紜, 到底何者才可採信? 其實, 許多研究最原始的目的多不是為了肺癌, 而是為了心血管疾病, 也因此為了能較快看出差異，而挑選了年齡偏高的族群進行研究, 在現實醫療中卻未必能應用於使用HT的主要族群(甫停經、50-59歲)。另外, 不同種類的雌激素、黃體素、劑量、給藥方式、等等……在大多數的研究中其實都沒有詳細區分；而WHI和HERS study等美系的研究結果, 其實只能應用於接受CEE雌激素和MPA黃體素的病人。HT是否影響肺癌風險的這場論戰, 還需要設計更完整的研究來解答, 也期待分子層面持續有更詳盡的探討，或許對於藥物的開發是一線契機！
參考文獻
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