找黃貞瑜醫師聊療不孕、助孕規劃與荷爾蒙

    以往觀察型研究與動物實驗的結果，認為停經後婦女補充荷爾蒙對於心血管有保護作用；然而，這個認知，自從WHI大型隨機對照型研究的結果出爐後，有了一百八十度的逆轉—研究結果顯示：停經後婦女每天口服conjugated equine estrogens (簡稱CEE) 0.625mg (商品名Premarin) 併用Medroxyprogesterone acetate (簡稱MPA) 2.5 mg(商品名Provera)，心血管疾病的風險有增加的趨勢，尤以剛服用的初期ㄧ兩年內為甚。但，必須注意的是，接受這個試驗的主要族群，主要分布在60幾歲的婦女，早已停經十餘年，而現實生活中因為更年期症狀來門診求助的女性，大多為五十幾歲、剛停經，因此這個試驗結果，若要應用在接受更年期荷爾蒙治療的實際族群，有失公允。的確，在這篇報告之後愈來愈多的證據顯示，更年期荷爾蒙療法的使用，無論在心血管或腦部等各方面，都有其therapeutic window—也就是在剛停經，且本來就尚無損傷時，即開始使用雌激素（estrogen），則有保護的好處；仍有子宮的婦女必須併用黃體素以保護子宮內膜。反之，如果已停經超過十年，或者本質上已有損傷，雌激素的使用反而有害無益。

  然而，畢竟不是每個人都會親自去評估此研究的內容與可應用的對象，嗜血媒體的大力渲染，讓社會大眾對於荷爾蒙的恐懼難以消退。即便之後雌激素單方療法(estrogen-alone study,用於已切除子宮的婦女)風險並無較高因而繼續進行，雌激素的使用普及度仍然隨著雌激素+黃體素(estrogen+progestin)一同下降，而無視於兩年後關於estrogen-alone study的報告：使用雌激素者乳癌風險無增加、而冠狀動脈意外事件的機率在50 – 59歲使用雌激素的婦女比未使用者還低。

  如此，以不科學的錯誤印象將WHI結果過度應用於所有婦女身上，使得剛停經的婦女承受非必要的不適，且錯失了荷爾蒙療法介入可能減低心血管疾病風險、骨折風險、與失智風險的最佳時期。

對於幾個重要議題，我們該有以下基本的認識：

 WHI的設計有問題嗎?

事實上，此試驗針對其最原始所要回答的問題，其設計是有效度的。

WHI trial乃由四個介入型研究彼此交疊：低脂飲食、鈣與維他命D的補充、雌激素+黃體素(estrogen+progestin)的療法、與雌激素治療(estrogen-alone)。

WHI於1990年代早期設計時，並沒有預期同樣的介入會因不同年齡層而有太大差異。而網羅較年長的族群，因其在許多疾病的發生率本來就較高、擁有較多的危險因子，在研究中能夠比較快看到成效，因此較符合研究的成本經濟效益；同時，那時的荷爾蒙療法在較年長的族群開立也有增加的趨勢，因此評估彼年齡層的利益與風險也是重要的。

結果，WHI試驗中超過七成的受試者是60歲以上，只有一成是50~54歲。平均年齡為63歲、停經後年數平均為12年。因此，這個試驗的結果若要應用於臨床上需要使用荷爾蒙療法的較年輕族群, 統計方法學上的效力其實還不夠。

另一被質疑之處是drop-out rates(中途退出試驗者的比率)，在實驗組中是42％、對照組是38%，而 drop-in rates 在實驗組是6％而對照組是11%，這些也被認為是偏差的來源。 

解讀ＷＨＩ的數據，我們應該知道的是...

冠狀動脈心血管疾病(CHD)最終的hazard ratios (HRs) (95%信賴區間)是1.24 (1.00 – 1.54)、乳癌是1.24 (1.01 – 1.54)，而將干擾因子調整(adjusted)後的95%信賴區間分別為0.97 – 1.60 (冠狀動脈心血管疾病)和 0.97 – 1.59(乳癌)，並無統計學上的意義。事實上，當我們解讀研究結果給一般民眾聽時，以absolute risk較能使其了解其中含意，因此也就是：如果使用荷爾蒙療法，每年每一萬個婦女會比不使用的族群多出七個冠狀動脈心血管疾病的意外事件、多八個中風、多八個肺栓塞、多八個乳癌，少六個大腸直腸癌、少五個髖骨骨折。 (一般認知中1200中多一個就算是罕見的)。但媒體只強調較聳動的hazard ratios讓大眾注意倍數上的差異, 而捨棄一般人比較能正確聯想其含意的absolute risk，這也就是為什麼荷爾蒙療法在大眾印象中難以扭轉的原因。

另外，您也必須知道，服用荷爾蒙者的冠狀動脈心血病機率在停經後小於十年、10-19年、大於20年是有差別的。而較高的風險其實是發生在荷爾蒙療法使用的頭一年，且之後隨著時間有降低的趨勢。而如果是50~59歲的婦女(甚至包括做過導管和確定有心絞痛者)，接受荷爾蒙療法者的冠狀動脈心臟病發生率降低(HR 0.66, 95%信賴區間0.45 – 0.96)，60歲以上的婦女服用荷爾蒙則此風險增高。在50~59歲婦女身上，以coronary artery calcium score做為替代性研究指標的實驗，亦發現雌激素療法(estrogen-alone)對於冠狀動脈是有好處的。

針對乳癌的數據研究則發現：風險與開始補充荷爾蒙時的年齡、停經年數較無關。主要是在荷爾蒙療法3~4年乳癌風險明顯增加，但以absolute risk來解讀，就會知道風險其實並不像抽菸之於肺癌如此地高。

由於當時「恐荷爾蒙」的氛圍, estrogen-alone trial也被迫提早終止, 原因是中風機率較高(HR 1.39, 95%信賴區間1.10 – 1.77)，但當時數據呈現實驗組乳癌風險較低（在統計意義邊緣， HR 0.77, 95% 信賴區間0.59 – 1.01)，且冠狀動脈疾病的風險在服用荷爾蒙者也稍低，不過沒有統計意義(HR 0.91, 95% CI 0.75 –1.12)。

WHI研究結果問世後，學者們紛紛將一些大型、研究對象甚至高達九萬多人的觀察型研究與此臨床試驗做對照，漸漸地，gap time(從停經到第一次接受荷爾蒙療法隔多久很重要)的概念才隱然成形。

 WHI的研究成果錯了嗎？

WHI原本就是設計來測試原本在1990年代早期觀察型研究所結論出「停經婦女一律鼓勵接受荷爾蒙以預防疾病」的觀念，而WHI的數據成果證明了：荷爾蒙療法在平均年齡63歲，停經逾12年的婦女身上，並不能像在剛停經就使用荷爾蒙的婦女一樣，提供保護心血管的好處。Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) 則是證明了原本就有心臟血管疾病的婦女，服用荷爾蒙對於心血管亦無好處。WHI和HERS這兩個大型研究迫使我們重新思考原本一廂情願認定的荷爾蒙效益。

WHI的所造成大眾對於荷爾蒙的謬誤結論，不是來自於其設計亦非其發現，而是錯誤地將一設計良好的試驗結果過度應用於不適當的族群上。

關於荷爾蒙療法的重要議題觀念更新

開始荷爾蒙療法的時機：過去這十年來, 荷爾蒙療法的開始時機攸關其利弊多寡的證據逐漸累積中，如果超過60歲才開始接受荷爾蒙則弊大於利。

生活品質：WHI有提及停用荷爾蒙療法後生活品質下降；WISDOM Study也認為荷爾蒙療法對於停經婦女的vasomotor symptoms、性生活、睡眠、肌肉骨骼不適、陰道乾澀，有顯著改善。不過，許多研究包括WHI都認為作用在全身的荷爾蒙療法（systemic HRT）會增加尿失禁的狀況。學者Nappi與Davis 指出：局部的荷爾蒙治療對於生殖泌尿道(包括性交疼痛)的症狀較有效。

中風：學者Henderson與Lobo回顧許多文獻，認為無論是用哪種regimen、成分、接受療法的時機或開始荷爾蒙的年紀，使用標準劑量的荷爾蒙都會增加一定程度的中風機率，雖然其absolute risk在停經初期是很低的( 每一萬個不滿六十歲的婦女中，每年少於兩位會中風)；而少數文獻則指出低劑量的荷爾蒙：經皮吸收的estradiol ( 每天≦ 50 μg)，和口服的conjugated estrogens (每天0.3 mg)不會增加中風危險。

靜脈血栓方面：1990年代後期的觀察型研究，和隨機對照型研究(包括HERS和WHI)都結論，口服荷爾蒙療法會增加靜脈血栓風險。而學者Archer與Oger回顧文獻，少數的研究認為經皮吸收的雌激素較不會引起靜脈血栓，因為口服的雌激素會影響凝血因子。另外，黃體素(progestin)的種類也扮演重要角色，而高齡和肥胖也會增加靜脈血栓的風險。

乳癌：荷爾蒙對於乳癌的影響相對而言並不高(absolute risk為一萬個婦女中多八位，因此風險並不像抽菸之於肺癌如此地高)。因此停經婦女如果本身乳癌風險不高卻有很嚴重的更年期不適，那麼補充荷爾蒙對她而言是利大於弊的。WHI的研究結果顯示乳癌發生率<1每1000人-年，且在進入試驗前就開始補充荷爾蒙者乳癌風險較高，進入試驗後才開始接觸荷爾蒙者風險並無增加。正在使用荷爾蒙者乳癌風險雖然上升，但是一旦停用荷爾蒙後3-5年風險馬上又降回如沒有補充荷爾蒙一般。至於只使用雌激素療法者(estrogen-alone)，WHI和觀察型研究the Nurses ’ Health Study(NHS)都發現乳癌風險降低，但歐洲方面的研究數據顯示使用雌激素(estrogen alone)五年後乳癌潛在風險增加，不過，這尚待探究是否因為歐洲用的是estradiol，而美國的是conjugated equine estrogens (CEE)，因而造成相反的風險差異。另外，E3N觀察型研究的早期數據發現經皮吸收的estradiol搭配口服micronized progesterone之乳癌風險降低，但後來的數據卻沒有持續支持這個發現。有些觀察型研究認為sequential regimen(每個月只有搭配十天以上的黃體素)的乳癌風險比continuous regimen(每天都有黃體素搭配雌激素)低，因此認為黃體素的暴露長短與乳癌風險亦有相關，但與保護子宮內膜之間的平衡如何拿捏，仍需進一步的研究。

大腸癌的保護作用：WHI在雌激素+黃體素(estrogen + progestin)的研究數據才有看到保護效果(但主要是針對侷限於局部的大腸癌)、雌激素療法(estrogen-alone)則沒有看到保護效果。學者Barnes和Long回顧WHI後出爐的觀察型研究，則是認為雌激素+黃體素(estrogen + progestin)和雌激素療法(estrogen-alone)都有保護效果，且正在補充荷爾蒙者保護效果最強，風險降低約40%。

失智: WHI Memory Study (WHIMS)顯示在雌激素+黃體素(estrogen + progestin)和雌激素療法(estrogen-alone)皆使失智的風險增加。但學者Maki與Henderson指出： WHI試驗結束不久後，the Multi-Institutional Research in Alzheimer Genetic Epidemiology case – control study報導：開始使用荷爾蒙療法的歲數和後續的失智是有互動關聯的，因此失智風險或許跟冠狀動脈心臟病一樣，在甫停經即開始補充荷爾蒙是有保護的效果。

下一個十年可以預見甚麼?

關於口服劑型與經皮吸收的雌激素有何差別、micronized progesterone的安全性、年齡相關的效應，我們期待隨機對照試驗Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) 和the Early versus Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE) 告訴我們結果。另外我們也期待有試驗設計來看有哪種口服或經皮吸收的selective estrogen receptor modulator(SERM)可以讓我們從此不需要冒黃體素(progestin)的潛在風險來保護子宮內膜。

我們很幸運處於這個時代，對於荷爾蒙療法許多分歧與複雜的議題有更多警覺，而非一元地相信它是萬靈丹。且International Menopause Society (IMS) 和the North American Menopause Society (NAMS)都有很好的臨床指引。這兩個臨床指引都強調個人化、「低劑量」的荷爾蒙使用(只要能夠解決更年期的不舒服, 劑量愈低愈好)、接近停經年齡就開始使用以增加安全性並保護心血管、以非口服的雌激素來減低靜脈血栓的風險、盡量以最低劑量的黃體素(progestin)保護子宮內膜。

稍有差異的是：IMS認為雌激素+黃體素(estrogen + progestin)和雌激素療法(estrogen-alone)對於剛停經較年輕的女性都有保護心血管的效果，但NAMS認為只有雌激素療法(estrogen-alone)可以。

至於continuous regimen與sequential regimen孰優孰劣、口服雌激素與經皮吸收雌激素的差異、不同黃體素(progestin)的種類……這些的潛在影響則尚無定論。惟一比較一致的是：使用非口服的雌激素，大體而言的靜脈血栓風險較低。

PEPI trial在三年的評估後，認為含有medroxyprogesterone acetate (MPA)的continuous regimen 和sequential regimen，以及每個月服用12天micronized progesterone的sequential regimen，對於子宮內膜的保護相當。而其對micronized progesterone和MPA在對於血脂肪的好處上觀察到些許差異，兩者都優於安慰劑，但對於冠狀動脈心臟病的風險有甚麼差別還沒有結論；這個疑問我們也期待KEEPS和ELITE研究來解答。(兩者皆為以健康婦女為研究對象的隨機對照型試驗，以carotid intima medial thickness和coronary artery calcium做為替代性的心血管風險指標)

註：

KEEPS: 網羅729位剛停經的婦女，口服中劑量的CEE (0.45 mg)、或低劑量經皮吸收的estradiol (每天50 μg)、或安慰劑，有接受雌激素者搭配每個月12天、每天200mg的口服micronized progesterone.

ELITE: 網羅643位停經六年內或超過十年的婦女，口服傳統劑量的estradiol (每天1 mg)或安慰劑，搭配每個月10天的陰道黃體素凝膠或安慰劑 。

 *參考文獻：整理自

R. D. Langer , J. E. Manson and M. A. Allison. Have we come full circle – or moved forward? The Women’s Health Initiative 10 years on. CLIMACTERIC 2012;15:206–212