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目前分類:婦女更年期保健 (6)

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    以往觀察型研究與動物實驗的結果,認為停經後婦女補充荷爾蒙對於心血管有保護作用;然而,這個認知,自從WHI大型隨機對照型研究的結果出爐後,有了一百八十度的逆轉研究結果顯示:停經後婦女每天口服conjugated equine estrogens (簡稱CEE) 0.625mg (商品名Premarin) 併用Medroxyprogesterone acetate (簡稱MPA) 2.5 mg(商品名Provera),心血管疾病的風險有增加的趨勢,尤以剛服用的初期ㄧ兩年內為甚。但,必須注意的是,接受這個試驗的主要族群,主要分布在60幾歲的婦女,早已停經十餘年,而現實生活中因為更年期症狀來門診求助的女性,大多為五十幾歲、剛停經,因此這個試驗結果,若要應用在接受更年期荷爾蒙治療的實際族群,有失公允。的確,在這篇報告之後愈來愈多的證據顯示,更年期荷爾蒙療法的使用,無論在心血管或腦部等各方面,都有其therapeutic window—也就是在剛停經,且本來就尚無損傷時,即開始使用雌激素(estrogen),則有保護的好處;仍有子宮的婦女必須併用黃體素以保護子宮內膜。反之,如果已停經超過十年,或者本質上已有損傷,雌激素的使用反而有害無益。

  然而,畢竟不是每個人都會親自去評估此研究的內容與可應用的對象,嗜血媒體的大力渲染,讓社會大眾對於荷爾蒙的恐懼難以消退。即便之後雌激素單方療法(estrogen-alone study,用於已切除子宮的婦女)風險並無較高因而繼續進行,雌激素的使用普及度仍然隨著雌激素+黃體素(estrogen+progestin)一同下降,而無視於兩年後關於estrogen-alone study的報告:使用雌激素者乳癌風險無增加、而冠狀動脈意外事件的機率在50 – 59歲使用雌激素的婦女比未使用者還低。

  如此,以不科學的錯誤印象將WHI結果過度應用於所有婦女身上,使得剛停經的婦女承受非必要的不適,且錯失了荷爾蒙療法介入可能減低心血管疾病風險、骨折風險、與失智風險的最佳時期。

對於幾個重要議題,我們該有以下基本的認識:

 WHI的設計有問題嗎?

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依臨床狀況不同而定的個別化的治療

< 病人條件 >

< 建議用藥 >

ü年紀大患者且可服從口服雙磷酸類

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  近年來的證據已逐漸確認:停經後婦女的荷爾蒙療法,須於停經後10年內、六十歲以前使用,益處方能勝過其風險 。因此,對於其他婦女或某些本就不適合荷爾蒙療法的特殊族群(如:乳癌或已有心血管疾病之婦女),若深受更年期症狀困擾,往往會自行盲目地於另類療法市場中尋求協助。身為照護婦女健康第一線的婦產科醫師,面對病患的不適,除了要記得檢查潛在「非停經」的其他可能(如甲狀腺疾病)以外,亦有責任了解減緩更年期症狀的非荷爾蒙療法選擇。本文謹就目前文獻中可得,減緩熱潮紅等vasomotor syndrome的各種療法加以整理,祈能有所助益。

 

非荷爾蒙類藥物

主要作用在於改變中樞神經系統內之神經傳導物質--

I.            Clonidine—減少中樞的noradrenergic tone。但改善效果不是太大。

II.          Selective serotonin/norepinephrine Reuptake Inhibitors– 乃減輕熱潮紅的非荷爾蒙藥物之首選,但並沒有列入FDA的正式適應症中;其中以Paroxetine (SSRI) venlafaxine (SNRI)最常用,可能會有頭痛、口乾、噁心、失眠、性功能(性慾)衰退的副作用。

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   2010年二月, 臨床腫瘤醫學期刊(Journal of Clinical Oncology)所發表的一篇有關更年期婦女荷爾蒙療法(Hormone therapy;以下簡稱HT)的安全性論文[1]指出:長期(10 年以上)使用HT(併用雌激素與合成黃體素之配方)會增加罹患肺癌的風險, 且使用愈久風險愈高。這個結論, 加深民眾對於荷爾蒙療法的恐懼, 也讓許多一線照護婦女健康的醫師, 再度無所適從。

   荷爾蒙真的可能和肺癌有關嗎? 這個論戰, 其實並非空穴來風。自多年前開始, 流行病學研究即已發現肺癌的型態、危險因子、對治療的反應等多種面向在性別上的差異[2],譬如:同樣程度的吸菸者中,女性比男性罹患肺癌的風險更高;亦有研究發現,同樣罹患肺癌,女性患者比男性患者的存活率差。而分子層面的研究,亦看到了有些非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma)上,有雌激素受器(Estrogen Receptor)的表現, 但有無表現雌激素受器、或表現何種型態的雌激素受器(ER-α或是ER-β), 所對應的預後各是何如, 不同研究得到的結果仍不一致[2, 3]

     臨床腫瘤醫學期刊(Journal of Clinical Oncology)所發表的這篇世代型研究(Cohort study), 其實只是眾多探討HT與肺癌關係中的一篇。證據力相似的其他觀察型研究, 有些也顯示HT會增加肺癌的風險, 但有些證據卻認為HT不會增加罹患肺癌的機率, 甚至有些研究結果發現HT會降低罹患肺癌的風險;而這些研究對於接受不同時間長度HT或抽菸者和非抽菸者,所罹患肺癌機率的分層分析, 結論也多所歧異。[2-7] 這些文獻, 多為西方人的數據。搜尋亞洲人的相關研究中,有篇針對四萬多名非吸菸日本婦女所進行的世代(Cohort)追蹤研究,結果顯示:非自然停經且使用HT的更年期女性所罹患肺癌的風險, 是自然停經且無使用HT的更年期女性的2.4(Relative Risk 2.4, 95%信賴區間1.07-5.40)[8]。然而, 由台大內科楊畔池教授所領軍的台灣本土病例對照型研究(Case-control study), 卻顯示更年期婦女使用HT, 各種細胞型態的肺癌風險皆下降[9]。由過去的流病研究得知: 台灣的肺癌患者在性別結構上,女比男之比率較世界之平均值高, 而婦女患者中吸菸者遠比他國為低, 且臨床病理表徵也與西方人不同, 但機轉尚未明確。因此, 他國的研究結論並不能移植應用於本國的狀況。在台灣的此篇研究報告中探討到: 荷爾蒙療法可能是藉由與香菸中的致癌物polycyclic aromatic hydrocarbons競爭雌激素受器, 而達到減緩肺部癌化的功效; 不過, 台灣婦女肺癌患者中吸煙者不到一成, 所以此理論無法解釋全貌。對台灣婦女肺癌而言, 較嚴重的其實是二手菸的問題, 而在此篇研究數據中顯示, 無論有無曝觸二手菸, 更年期荷爾蒙療法之於肺癌都有保護的效果。烹飪所產生的油煙, 則是另外一個肺癌的危險因子, 此篇研究中發現, 荷爾蒙療法會減低有此曝觸史的婦女之肺癌風險, 但其確切關連性尚須進一步研究來佐證。此外, 因為在女性肺癌患者中, 似乎家族中較易有其他生殖系統或乳房之癌症患者; 反之, 家族中有生殖系統或乳房癌症患者, 肺癌的機率也會提高。是以, 此研究針對此點進行次分析(subgroup analysis), 發現荷爾蒙療法對於這些有癌症家族史的停經婦女, 有降低肺癌的趨勢(Odds Ratio=0.58), 但由於樣本數太小, 因此尚無法妄下定論。雖然此篇研究讓我們對於荷爾蒙療法稍可放下擔心, 但因為病例對照型研究(Case-control study)有其先天限制(如採樣偏誤或回憶偏誤), 對於荷爾蒙的劑量、類型、確切用藥期間也沒有詳細探討, , 此研究的初始設計目的並非為了觀察荷爾蒙療法與肺癌之關係。我們期待更完整的本土設計, 來解決本土婦女對於荷爾蒙療法的疑慮。

    WHI所進行的隨機對照型研究(Randomized Controlled Trial, 簡稱RCT)得到的資料, 針對肺癌重新分析的結果顯示:HT雖不會提高罹患肺癌的機率, 但在非小細胞肺癌(NSCLC)患者中, 接受併用雌激素與合成黃體素之配方者, 死亡數比沒有接受HT的族群多;至於因為已切除子宮而只服用雌激素者,則和對照組沒有差別。[10, 11] 隨後, 更年期醫學期刊(Climacteric)針對這樣的數據做了解讀上的提醒:年齡和使用HT的時間長短也在肺癌風險中占了重要的角色只有在接受雌激素併用合成黃體素之配方五到十年後, 風險才開始變明顯;且5059歲接受雌激素併用合成黃體素之配方者, 風險並無提高。[12] 而發表在Maturita、網羅九篇Case-control study、四篇Cohort study、三篇RCT所進行的一項多研究分析(meta-analysis), 則發現在各篇研究中,因為切除子宮而只接受雌激素療法的更年期婦女, 肺癌風險反而降低。[13]

結語

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  婦女進入更年期後, 心血管疾病的風險大增。主要是因為脂肪易在腹部囤積, 與隨之而來的血脂肪增高、高密度膽固醇(HDL)減少、胰島素阻抗增加等不利心血管健康的因子。與同年齡的男性相比, 更年期女性的心血管健康, 受到抽菸、糖尿病、低HDL、高血脂肪...等的不利影響, 效應又更大。另, 心血管疾病事實上有基因遺傳的成分, 如果有家族史, 女性比起男性所受基因的影響更深。

    過去的觀察型研究(以Nurses' Health Study (NHS)為代表)與動物實驗中顯示, 更年期荷爾蒙療法對於心血管有保護的效果, 因此過去婦產科醫師基於這些醫學證據, 對於停經後的婦女, 無論症狀有無, 皆會預防性地開立荷爾蒙療法, 不僅預防骨質疏鬆, 也為了保護心血管健康。然而,世紀初美國Women's Health Initiative (WHI)所進行的一項大型隨機雙盲型研究的結果卻逆轉了這個認知, 顯示荷爾蒙療法(併用雌性素與黃體素)會增加心血管疾病的風險, 尤以開始使用的兩年內為甚。此一結果, 引起醫界譁然與新聞界的關注, 也將許多更年期婦女帶離了婦產科醫師的診間。(按:研究證據等級--設計良好的隨機雙盲型研究比觀察型研究的等級高執行較為困難。)

    不是要為婦產科醫師辯駁--因為更年期荷爾蒙療法的開立, 早已不是身為一個婦產或生殖內分泌科醫師的「主力業務」。只是必須提醒大家:解讀研究結果, 必須由細節檢視「能應用於哪一個族群」--WHI此一研究, 所網羅的更年期婦女平均年齡63歲, 離停經年齡已超過十年, 但實際上大多需要更年期荷爾蒙療法來解緩不適的婦女族群大多五十幾歲集中在剛停經的五年內。過去關於更年期荷爾蒙療法之大型觀察型研究NHS的受試婦女年齡, 與現實中「需要荷爾蒙解決更年期症狀」的族群較為吻合, 此研究顯示較年輕的更年期婦女使用荷爾蒙, 有保護心血管疾病的效果;但由於觀察型研究有其研究設計上的先天限制, 使得此一研究結果始終無法抗衡WHI研究結論的音量。所幸, 之後推陳出新的研究證據, 近來終於逐漸釐清了關於年齡差異的重要用藥觀念:「荷爾蒙愈早使用愈好--在剛停經的五年內且本無心血管疾病的狀態開始使用, 對心血管有保護效果;若於停經的十年後才開始使用,或本就有心血管疾病者使用荷爾蒙, 則對心血管健康有害處。」此一觀念, 目前由正在進行的隨機雙盲大型研究驗證中。                                                           
    再者, WHI此一"荷爾蒙不利心血管健康"的結論只適用於「同時口服併用雌激素Premarin(每天0.625毫克)和人工合成黃體素Provera(每天2.5毫克)」, 對於別種雌激素與黃體素的組合或不同劑量、不同途徑給予的荷爾蒙,WHI此研究並無探討。目前較小型的研究和動物實驗的結果, 認為經皮吸收的荷爾蒙因為沒有經過肝臟的代謝, 較不會產生血栓和不利心血管的因子, 只是這樣的概念需要隨機雙盲型研究進一步的檢視。

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